Dari 1955-1963, Aziz dilantik sebagai Menteri Pertanian dan Koperasi. Tahun 1955 menyaksikan perpecahan antara Aziz dengan rakan-rakan Kabinet, terutamanya Tunku Abdul Rahman dan Abdul Razak - berhubung pembangunan luar bandar. Beliau tidak setuju dengan Manifesto 1955 kerana menolak tuntutan kemerdekaan. Dalam memoirnya, Aziz mahu pegawai ekspatriat British diganti atau "Malayanisation". Aziz mahukan kebebasan akhbar kerana terhakis selepas 1955. Aziz Ishak tinggal di No 1, Jalan Kenny (Jalan Tunku), Bukit Tunku, Kuala Lumpur.

Selaku menteri pertanian, beliau mencadangka projek kilang baja urea tapi cadangannya ditolak. Beliau menukarkan nama Sekolah Umum kepada Sekolah Kebangsaan semasa memangku Menteri Pelajaran dari Mohd Khir Johari.

Aziz meletak jawatan daripada Kabinet Tunku pada tahun 1963 selepas beliau dipindahkan ke Kementerian Kesihatan. Tunku dan rakan-rakan Kabinet mahu menukar strategi pembangunan luar bandar. Tiada tempat untuk sosialis dalam Kabinet dan meneruskan polisi-polisi kapitalis dan ekonomi pasaran bebas. Tidak lama selepas itu, beliau dipecat dari UMNO .

Aziz akhirnya membentuk Parti Konvensyen Negara dan menyertai sayap kiri Barisan Sosialis Rakyat Malaya bersama-sama dengan Parti Buruh Malaya dan Parti Rakyat untuk bertanding Pilihan raya umum Malaysia 1964.